古代經(jīng)典名方是歷代醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，是中醫(yī)藥寶庫的精華，是“至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑”。2020 年習(xí)近平總書記主持專家學(xué)者座談會(huì)時(shí)要求“要加強(qiáng)古醫(yī)籍精華的梳理和挖掘”，“改革完善中藥審評審批機(jī)制，促進(jìn)中藥新藥研發(fā)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展”。2023 年習(xí)近平總書記在石家莊考察時(shí)強(qiáng)調(diào)“要堅(jiān)持人民至上、生命至上，研發(fā)生產(chǎn)更多適合中國人生命基因傳承和身體素質(zhì)特點(diǎn)的‘中國藥’，特別是要加強(qiáng)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。”做好古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研究轉(zhuǎn)化，滿足和便利人民群眾用藥需求，是中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的重要任務(wù)。

自2007年《藥品注冊管理辦法》 (局令第28號)附件一和2008年1月頒布實(shí)施的《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》提出“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”以來，業(yè)界對古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑進(jìn)行了深入探討，特別是隨著2015年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》、2019年《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》發(fā)布以及2019年國家藥品監(jiān)督管理局(以下簡稱國家藥監(jiān)局)啟動(dòng)實(shí)施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃以來，藥品監(jiān)督管理部門針對古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑發(fā)布了一系列政策文件，通過探索符合中藥特點(diǎn)的中藥監(jiān)管科學(xué)新工具、新方法和新標(biāo)準(zhǔn)研究，促進(jìn)了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)上市。由于古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的安全性和有效性已得到長期使用驗(yàn)證，因此其研發(fā)不同于中藥新藥研發(fā)同仁所熟知的中藥復(fù)方制劑新藥的研發(fā)模式、研發(fā)邏輯和技術(shù)要求。本文通過對中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的思考，對古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的提出與實(shí)踐、研發(fā)審評邏輯與技術(shù)要求等進(jìn)行了分析，以供業(yè)內(nèi)同仁參考。

1 中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的思考

1. 1 人用經(jīng)驗(yàn)是中藥復(fù)方制劑研究的基礎(chǔ)和鮮明特點(diǎn)

中藥復(fù)方體現(xiàn)了中醫(yī)的整體觀念與辨證論治，是中醫(yī)臨床用藥的主要形式和手段，其獨(dú)特配伍規(guī)律及應(yīng)用效用的優(yōu)越性已為長期臨床實(shí)踐所證實(shí)，因而中藥復(fù)方新藥也一直是中藥新藥研究的主要方向。中藥復(fù)方制劑的處方來源廣泛多樣，包括古代經(jīng)典名方、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)配制的中藥制劑、民間驗(yàn)方和科研處方等，其普遍具有豐富的人用經(jīng)驗(yàn)。然而長期以來中藥新藥通常參照化學(xué)藥物的研發(fā)途徑和研發(fā)模式，先通過開展藥學(xué)研究和非臨床安全性評價(jià)，在獲得臨床試驗(yàn)許可后，再進(jìn)行臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗(yàn)和確證性臨床試驗(yàn)，是基于藥學(xué)試驗(yàn)研究、藥理毒理試驗(yàn)研究和臨床試驗(yàn)研究所獲得的研究結(jié)果和試驗(yàn)數(shù)據(jù)來支持藥品安全、有效、質(zhì)量可控，從而獲得批準(zhǔn)上市。在這種模式下的中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)，特別是有傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的中藥進(jìn)行研發(fā)時(shí)，往往忽視從人用經(jīng)驗(yàn)傳承的角度來思考，未能充分發(fā)揮該類中藥已有臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的優(yōu)勢作用，從而存在許多研發(fā)的弊端，例如：(1)忽略了傳統(tǒng)對藥材質(zhì)量的要求。存在藥材基原不清、產(chǎn)地不定，不控制生長年限、采收部位、采收期和產(chǎn)地加工等質(zhì)量控制要求等情況。(2)未遵循臨床炮制要求。有些飲片未按照原來臨床用藥的炮制要求進(jìn)行炮制，有些飲片所用炮制輔料或炮制工藝不符合要求，有些飲片炮制程度不夠，甚至有些飲片臨床使用有炮制要求卻直接使用生品。(3)制劑劑量小于臨床使用劑量。一些中藥復(fù)方制劑僅注重商業(yè)考慮或從服用量考慮，減小臨床使用時(shí)的有效劑量，從而無法發(fā)揮方劑應(yīng)有的療效。如對《中國藥典》2015 年版收載的中成藥及其藥味劑量分析結(jié)果顯示，大部分中成藥的藥味日服飲片量小于藥典單味飲片用量，且藥味日服飲片量和單味飲片用量均遠(yuǎn)小于中醫(yī)臨床湯劑常用劑量。(4)中藥成分復(fù)雜，有效成分不明確，通常以一個(gè)或多個(gè)指標(biāo)成分的含量考察確定提取、分離和純化等工藝，卻難以說明指標(biāo)成分是否能反映藥品的安全性、有效性，進(jìn)而難以真正評價(jià)工藝的合理性。這種研發(fā)方式由于忽略了對于來自于臨床人用經(jīng)驗(yàn)的尊重，忽略了對臨床實(shí)踐樣品的深入分析研究和質(zhì)量控制要求，造成有效的方劑研制不出有效的制劑。

1. 2 中藥復(fù)方制劑新藥研發(fā)模式具有多樣性

中藥復(fù)方大多經(jīng)過了長期的臨床驗(yàn)證，有的甚至已開展了關(guān)于療效的臨床研究，如果仍參照以往新藥的研發(fā)模式,經(jīng)過藥學(xué)試驗(yàn)研究、藥理毒理試驗(yàn)研究、臨床試驗(yàn)研究過程，需要大量的人力物力和時(shí)間，不能及時(shí)解決患者的臨床用藥需求。長久以來，業(yè)界一直在思考如何有效地進(jìn)行中藥復(fù)方的研發(fā)，如何對中藥復(fù)方進(jìn)行科學(xué)合理的評價(jià)。有學(xué)者提出中藥復(fù)方制劑不能按照一種或幾種固定的模式進(jìn)行研發(fā)，對來源于臨床療效確切的經(jīng)典方、臨床經(jīng)驗(yàn)方、院內(nèi)制劑的中藥復(fù)方，研發(fā)時(shí)應(yīng)遵循臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，最大限度地保留臨床起效物質(zhì)，合理設(shè)計(jì)中藥復(fù)方制劑的工藝路線和工藝參數(shù)。還有學(xué)者提出現(xiàn)代科學(xué)對中藥復(fù)方的認(rèn)識(shí)還處于“管窺”和“盲人摸象”的階段，暫時(shí)還不能明確中藥復(fù)方的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制，因此需要在尊重以往人用經(jīng)驗(yàn)切實(shí)發(fā)揮作用的現(xiàn)實(shí)、傳承好中藥經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以臨床價(jià)值為導(dǎo)向進(jìn)行相關(guān)設(shè)計(jì)研究。

基于中藥復(fù)方制劑的來源和中藥復(fù)方制劑研發(fā)的實(shí)際，中藥復(fù)方制劑的研發(fā)應(yīng)充分考慮中藥人用經(jīng)驗(yàn)的應(yīng)用，體現(xiàn)臨床應(yīng)用的有效性和安全性。為建立健全符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的評價(jià)方法和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，2019年《中共中央國務(wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》、2020年《國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》、2021年《國務(wù)院辦公廳關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見》均提出了“構(gòu)建中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的中藥注冊審評證據(jù)體系”(簡稱“三結(jié)合”審評證據(jù)體系)，2023年國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥注冊管理專門規(guī)定》中明確“中藥注冊審評，采用中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合的審評證據(jù)體系，綜合評價(jià)中藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性”。

“三結(jié)合”審評證據(jù)體系的提出，體現(xiàn)了中藥復(fù)方制劑具有“源于臨床，用于臨床”的特點(diǎn)，尊重了中藥復(fù)方制劑研發(fā)的客觀實(shí)際,構(gòu)建了明確的可用于注冊審評的證據(jù)體系，體現(xiàn)了中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的多樣性。中藥新藥研發(fā)根據(jù)品種具體情況，選擇符合其特點(diǎn)的研發(fā)路徑或者模式。如可以基于藥理學(xué)篩選研究結(jié)果，通過安全性評價(jià)和臨床試驗(yàn)證明其安全性和有效性。對于有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥復(fù)方制劑，可以根據(jù)人用經(jīng)驗(yàn)對藥物有效性的支持程度開展藥效學(xué)試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)。按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑可僅提供藥學(xué)和非臨床安全性研究資料。其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑除提供相應(yīng)的藥學(xué)研究和非臨床安全性試驗(yàn)資料外，還應(yīng)當(dāng)提供對中醫(yī)臨床實(shí)踐進(jìn)行的系統(tǒng)總結(jié),說明其臨床價(jià)值。

2 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的提出與實(shí)踐

2. 1 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的提出

中藥復(fù)方成分復(fù)雜，難以明確具體有效成分，如何進(jìn)行工藝研究、如何選擇評價(jià)指標(biāo)、如何確保有效成分的保留、如何保證制劑的安全有效，這些都是中藥復(fù)方制劑研發(fā)面臨的難點(diǎn)和重點(diǎn)問題。既往的中藥復(fù)方新藥普遍參照化學(xué)研究方法進(jìn)行藥學(xué)研究，最終確定的工藝可能與傳統(tǒng)用藥方法存在較大差異，使其研究無法借鑒傳統(tǒng)用藥的安全性和有效性，而需要“老鼠點(diǎn)頭”、臨床試驗(yàn)才能確認(rèn)制劑的療效，花費(fèi)大量的時(shí)間和費(fèi)用，甚至可能由于劑量、提取工藝等與傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)的不同，使有效的湯劑變成無效的制劑。這種研發(fā)模式不應(yīng)成為中藥復(fù)方制劑研發(fā)的唯一選擇。

古代經(jīng)典名方有著長期用藥歷史、豐富的人用經(jīng)驗(yàn)，倘若還采用“老鼠點(diǎn)頭”的研發(fā)模式進(jìn)行研究，不僅需要大量的人力物力和時(shí)間，而且難以體現(xiàn)原來臨床應(yīng)用的有效性和安全性。基于如何繼承利用古代經(jīng)典名方這一寶貴資源，2007 年《藥品注冊管理辦法》附件1《中藥、天然藥物注冊分類及申報(bào)資料要求》提出了注冊分類第6類中的 6. 1 中藥復(fù)方制劑包括“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”。2008年《中藥注冊管理補(bǔ)充規(guī)定》第七條明確“來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑”的具體概念，說明該類中藥復(fù)方制劑的具體目錄需要由國家食品藥品監(jiān)督管理局協(xié)助相關(guān)部門發(fā)布，符合要求的該類制劑可僅提供非臨床安全性研究資料并直接申報(bào)生產(chǎn)。自此，業(yè)界開展了一系列相關(guān)研究探索。

2. 2 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的注冊路徑探索

2015年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》明確要求“簡化來源于古代經(jīng)典名方的復(fù)方制劑的審批”。2016 年《中華人民共和國中醫(yī)藥法》(以下簡稱《中醫(yī)藥法》) 明確“古代經(jīng)典名方,是指至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢的古代中醫(yī)典籍所記載的方劑。” “生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時(shí)，可以僅提供非臨床安全性研究資料。具體管理辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同中醫(yī)藥主管部門制定?！?這一立法規(guī)定大大加快了該類中藥復(fù)方制劑研究申報(bào)注冊的相關(guān)進(jìn)程，特別是相關(guān)注冊管理法規(guī)政策文件的出臺(tái)。見表1。2018年國家藥監(jiān)局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》，明確“經(jīng)典名方制劑的研制分‘經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)’研制與制劑研制兩個(gè)階段”，國家藥監(jiān)局發(fā)布統(tǒng)一“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”，可以分兩個(gè)階段提交申報(bào)資料。2020年新版《藥品注冊管理辦法》在中藥注冊分類中新增了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑分類，并在隨后發(fā)布的《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊分類及申報(bào)資料要求〉的通告》中將其細(xì)分為“按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑” ( 以下簡稱中藥 3. 1 類)和“其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑” (以下簡稱中藥 3. 2 類)兩種情形，明確“注冊申請人一次性直接提出古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市許可申請”，“不再審核發(fā)布‘經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)’統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)”，從而進(jìn)一步簡化了該類制劑的注冊流程。2023年《中藥注冊管理專門規(guī)定》明確了古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑“不需要開展非臨床有效性研究和臨床試驗(yàn)”，并明確了該類制劑注冊管理總體要求、審評模式等。國家藥監(jiān)局藥品審評中心(以下簡稱藥審中心) 分別于2021年和2023年發(fā)布了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》和《其他來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，明確了中藥 3. 1 類和中藥 3. 2 類的藥學(xué)研究要求。

2. 3 古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑的實(shí)踐成果

2019年12月以來新型冠狀病毒肺炎在全球蔓延，在這次抗擊疫情過程中，中醫(yī)藥通過臨床篩選出的有效方劑發(fā)揮了重要的作用。抗疫期間，國家藥監(jiān)局采取早期介入、研審聯(lián)動(dòng)等措施，邊審評、邊研究、邊總結(jié)，探索優(yōu)化中藥注冊分類，批準(zhǔn)了多個(gè)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑：2021 年 3 月 2 日，源自抗疫“三方”的清肺排毒顆粒、化濕敗毒顆粒、宣肺敗毒顆粒通過特別審批程序上市；2022 年10 月 9 日，散寒化濕顆粒上市。為促進(jìn)古代經(jīng)典名方制劑研發(fā)，推進(jìn)疫情防控成果轉(zhuǎn)化，藥審中心將審評的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)，制定了古代經(jīng)典名方復(fù)方制劑的相關(guān)指導(dǎo)原則(表 2)，加強(qiáng)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)，全程加速相關(guān)品種的研發(fā)、申報(bào)和審評進(jìn)度。2022 年 12 月 28 日首個(gè)中藥3. 1類制劑苓桂術(shù)甘顆粒獲批上市，2023 年以來，枇杷清肺顆粒、濟(jì)川煎顆粒、一貫煎顆粒和芍藥苷草顆粒等多個(gè)中藥3. 1類品種獲批上市。

    3 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)審評邏輯及技術(shù)要求

3. 1 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)應(yīng)體現(xiàn)其長期用藥實(shí)際

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的鮮明特點(diǎn)是“至今仍廣泛應(yīng)用、療效確切、具有明顯特色與優(yōu)勢”，有著長期的臨床用藥實(shí)踐，也是基于此，對于其安全性、有效性資料，《中醫(yī)藥法》第三十條明確“生產(chǎn)符合國家規(guī)定條件的來源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑，在申請藥品批準(zhǔn)文號時(shí)，可以僅提供非臨床安全性研究資料。”《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》進(jìn)一步明確符合要求的經(jīng)典名方制劑申請上市“可僅提供藥學(xué)及非臨床安全性研究資料，免報(bào)藥效學(xué)研究及臨床試驗(yàn)資料?！薄秶宜幈O(jiān)局關(guān)于發(fā)布〈中藥注冊分類及申報(bào)資料要求〉的通告》中明確“3. 1 類的研制，應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)及非臨床安全性研究；3. 2 類的研制，除進(jìn)行藥學(xué)及非臨床安全性研究外，還應(yīng)對中藥人用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，并對藥物臨床價(jià)值進(jìn)行評估?！薄吨兴幾怨芾韺ｉT規(guī)定》明確古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑“不需要開展非臨床有效性研究和臨床試驗(yàn)?！?/span>

由此可見，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)不同于長期從事中藥新藥研究的研究者所熟悉了解的、通過藥學(xué)和藥理毒理研究以及臨床試驗(yàn)獲得的研究結(jié)果來證明上市價(jià)值的研發(fā)思路，應(yīng)體現(xiàn)其長期臨床使用實(shí)際，還原其長期應(yīng)用的情況(俗稱“一碗湯”)，借此承載長期用藥的安全性、有效性，而不必再另行提供安全性、有效性證據(jù)。這是該類制劑研發(fā)、審評需要遵循的基礎(chǔ)。古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)需要了解和明確該類制劑的相關(guān)管理規(guī)定和技術(shù)要求。

3. 2 國家發(fā)布的目錄和關(guān)鍵信息是古代經(jīng)典名方的研發(fā)依據(jù)

中醫(yī)藥古籍?dāng)?shù)量龐大，所收載的方劑更是數(shù)以萬計(jì)，哪些方劑符合古代經(jīng)典名方的要求，這需要業(yè)界的共識(shí)和管理部門的權(quán)威認(rèn)可?！吨嗅t(yī)藥法》明確了古代經(jīng)典名方“具體目錄由國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門會(huì)同藥品監(jiān)督管理部門制定?！苯刂鼓壳埃瑖抑嗅t(yī)藥管理局會(huì)同國家藥監(jiān)局共發(fā)布了 324 首古代經(jīng)典名方目錄。

在古代經(jīng)典名方目錄的基礎(chǔ)上，涉及具體方劑的一些基本情況，包括藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格、折算劑量和用法用量等信息需要加以明確?！吨泄仓醒雵鴦?wù)院關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見》第(九)條明確“國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門、藥品監(jiān)督管理部門要牽頭組織制定古代經(jīng)典名方目錄中收載方劑的關(guān)鍵信息考證意見?！薄秶宜幈O(jiān)局關(guān)于促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見》明確“會(huì)同國務(wù)院中醫(yī)藥主管部門，建立溝通協(xié)調(diào)機(jī)制，組織研究、制定古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證意見?！苯刂鼓壳?，國家中醫(yī)藥管理局會(huì)同國家藥監(jiān)局共發(fā)布了64首方劑的關(guān)鍵信息。

古代經(jīng)典名方目錄和關(guān)鍵信息考證是經(jīng)典名方開發(fā)利用的關(guān)鍵性、源頭性問題，《中藥注冊管理專門規(guī)定》明確古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制規(guī)格、折算劑量、用法用量及功能主治等內(nèi)容原則上應(yīng)當(dāng)與國家發(fā)布的古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息一致。對于關(guān)鍵信息的考證，鑒于情況復(fù)雜，申請人難以完成，為促進(jìn)該類制劑的研發(fā)，滿足臨床需要，《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則(征求意見稿)》明確“國家發(fā)布的關(guān)鍵信息中已明確的內(nèi)容無需提供考證研究資料?！?/span>

3. 3 古代經(jīng)典名方的研發(fā)審評邏輯與技術(shù)要求

如何將古代經(jīng)典名方轉(zhuǎn)化為臨床使用的中藥制劑，藥審中心凝聚業(yè)界共識(shí)，組織研究制定了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，提出的解決辦法就是根據(jù)古籍記載、國家發(fā)布的關(guān)鍵信息和中藥質(zhì)量控制要求開展研究，也就是需按照國家發(fā)布的關(guān)鍵信息和古籍記載還原臨床使用的“一碗湯”(基準(zhǔn)樣品)，通過研究明確藥材、飲片質(zhì)量控制要求，開展基準(zhǔn)樣品研究，并采用專屬性鑒別、干膏率、浸出物/ 總固體、多指標(biāo)成分含量和指紋/ 特征圖譜等方法對基準(zhǔn)樣品進(jìn)行整體質(zhì)量評價(jià)，表征其質(zhì)量；再“以制劑質(zhì)量和基準(zhǔn)樣品質(zhì)量基本一致為目標(biāo)”進(jìn)行制劑研究，根據(jù)實(shí)際的生產(chǎn)設(shè)備、商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)等情況，研究確定制劑的生產(chǎn)工藝參數(shù)，如前處理、煎煮次數(shù)、煎煮時(shí)間、濃縮相對密度、干燥溫度、成型工藝、等?；鶞?zhǔn)樣品承載了古代經(jīng)典名方的物質(zhì)基礎(chǔ)和安全有效性，同時(shí)也橋接了古代經(jīng)典名方和中藥制劑，只有在基準(zhǔn)樣品研究明確的基礎(chǔ)上，才能保障制劑研究的質(zhì)量。

4 總結(jié)和討論

4. 1 古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑是業(yè)界對中藥復(fù)方研發(fā)模式長期探索研究成果的體現(xiàn)

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑這分類和研發(fā)模式的提出和實(shí)踐,體現(xiàn)了業(yè)界對按照化學(xué)藥品一研發(fā)模式作為中藥新藥研究唯一選擇的反思、對中藥復(fù)方制劑研發(fā)模式的探索和對尊重人用經(jīng)驗(yàn)的呼吁以及中藥監(jiān)管科學(xué)研究的成果,是將已有的中藥人用經(jīng)驗(yàn)整合入中藥審評證據(jù)體系、探索構(gòu)建符合中藥特點(diǎn)的審評技術(shù)評價(jià)體系的切入點(diǎn)。這種研發(fā)模式的實(shí)質(zhì)是以臨床為導(dǎo)向的研發(fā)理念的反映，體現(xiàn)了對臨床實(shí)踐的尊重，是一種科學(xué)合理的研發(fā)途徑。這不是對以往研發(fā)模式的否定，而是根據(jù)古代經(jīng)典名方自身的特點(diǎn)尋找到的向中藥復(fù)方制劑轉(zhuǎn)化的合理研發(fā)模式，是中藥復(fù)方制劑研發(fā)多樣性和多模式的體現(xiàn)。

需要注意的是，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站查詢到“國藥準(zhǔn)字 Z”的批準(zhǔn)文號已有 5 萬多個(gè)，其處方有 8000 多個(gè)，其中很大部分是在古代經(jīng)典名方的基礎(chǔ)上研究開發(fā)。因此，在進(jìn)行古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研究時(shí)，如何更好滿足臨床用藥需求，選擇合適的古代經(jīng)典名方進(jìn)行研發(fā)，并避免同質(zhì)化，仍是研究者和業(yè)界需要進(jìn)一步研討的問題。

4. 2 重視中藥監(jiān)管科學(xué)新工具新方法轉(zhuǎn)化應(yīng)用，尤其是基準(zhǔn)樣品研究，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)和審評是基于古代經(jīng)典名方長期臨床應(yīng)用安全有效，如何將其轉(zhuǎn)化為臨床使用的中藥制劑就成為了中藥監(jiān)管科學(xué)研究的課題。要將古代經(jīng)典名方轉(zhuǎn)化為臨床使用的中藥制劑，就要解決古代經(jīng)典名方面臨的中醫(yī)屬性和藥品屬性的矛盾，將藥品的基本要求與古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的特殊性兼顧起來，重點(diǎn)解決以下兩方面問題，一是保證中藥制劑能夠承載原方的安全性和有效性，二是保證制成的古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性?！栋垂糯?jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》對此給出了很好的解決辦法。

一是重視基準(zhǔn)樣品研究，保證制劑與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致。古代經(jīng)典名方在實(shí)際使用時(shí)，患者服用的是湯劑，起效的物質(zhì)就在湯劑里，這碗湯承載了古代經(jīng)典名方的安全有效。在進(jìn)行古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)時(shí)，需根據(jù)關(guān)鍵信息和古籍記載研究還原長期臨床實(shí)踐使用的“一碗湯”(基準(zhǔn)樣品)，通過整體質(zhì)量評價(jià)方法對其質(zhì)量進(jìn)行表征，再以此為目標(biāo)確定制劑的工藝參數(shù)，保證制劑與基準(zhǔn)樣品質(zhì)量一致。通過充分尊重以往的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，保證古代經(jīng)典名方轉(zhuǎn)化為中藥制劑時(shí)方劑的“安全有效”能夠得到傳遞?；鶞?zhǔn)樣品是古代經(jīng)典名方和中藥制劑的重要橋接,需要高度重視基準(zhǔn)樣品的研究。

二是加強(qiáng)全過程質(zhì)量控制，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。中藥復(fù)方制劑作為具有中國特色的特殊藥品和特殊商品，兼具中醫(yī)屬性和藥品屬性，面臨著現(xiàn)代藥品屬性與傳統(tǒng)中醫(yī)屬性之間的巨大沖突與挑戰(zhàn)。為全面貫徹落實(shí)習(xí)近平總書記有關(guān)藥品安全“四個(gè)最嚴(yán)”要求，推動(dòng)監(jiān)管理念制度機(jī)制創(chuàng)新，2019 年 4 月國家藥監(jiān)局啟動(dòng)實(shí)施中國藥品監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃，加快推進(jìn)監(jiān)管新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，有效解決影響和制約藥品創(chuàng)新、質(zhì)量、效率的突出性問題。國家藥監(jiān)局根據(jù)中藥的自身特點(diǎn)改革了中藥注冊分類；藥審中心圍繞中藥質(zhì)量控制的熱點(diǎn)、難點(diǎn)問題，改進(jìn)優(yōu)化質(zhì)量控制方法，建立從藥材、飲片到制劑生產(chǎn)的全鏈條，從藥物研發(fā)過程到上市后變更研究全生命周期管理的全過程質(zhì)量控制體系，發(fā)布了藥材、飲片、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究等一系列指導(dǎo)原則。

保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定是藥品質(zhì)量屬性的基本要求，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑也應(yīng)該遵從符合中藥特點(diǎn)的中藥質(zhì)量控制要求，踐行“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的研發(fā)理念，做好藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品以及制劑的全過程質(zhì)量控制，保證古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑質(zhì)量穩(wěn)定可控。藥材和飲片是中藥制劑的源頭，古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研究應(yīng)先進(jìn)行藥材研究，以確定藥材的質(zhì)量要求；采用符合研究確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥材進(jìn)行飲片研究，以確定飲片炮制工藝和飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；采用符合上述要求的飲片進(jìn)行基準(zhǔn)樣品和制劑生產(chǎn)研究。在做好藥材、飲片源頭質(zhì)量控制的同時(shí)，加強(qiáng)生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，保證制劑質(zhì)量穩(wěn)定。

4. 3 轉(zhuǎn)變研發(fā)思維習(xí)慣，符合該類制劑的相關(guān)要求

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑與既往的中藥復(fù)方制劑新藥藥學(xué)研究要求、審評邏輯存在較大差異。在進(jìn)行古代經(jīng)典名方中藥制劑研發(fā)時(shí)，許多研發(fā)者沒有關(guān)注該類制劑的相關(guān)要求，未按要求進(jìn)行藥材、飲片的質(zhì)量控制，工藝研究時(shí)追求某些指標(biāo)成分的轉(zhuǎn)移率最大化，而忽略了該類制劑要求制劑與基準(zhǔn)樣品(“一碗湯”)質(zhì)量一致。為幫助研發(fā)者理解古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)邏輯和技術(shù)要求，藥審中心針對研發(fā)中藥材、飲片、制劑的全過程質(zhì)量控制以及基準(zhǔn)樣品研究和申報(bào)資料存在的問題，邀請多方參與，形成了《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑藥學(xué)申報(bào)資料撰寫指導(dǎo)原則(征求意見稿)》，將申報(bào)資料要求與已有的技術(shù)要求相結(jié)合，指導(dǎo)申請人厘清研發(fā)思路、撰寫申報(bào)資料，進(jìn)而加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市。

古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)是中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的重要內(nèi)容，如何將古代醫(yī)籍記載和國家發(fā)布的關(guān)鍵信息轉(zhuǎn)化為符合要求的中藥制劑,在實(shí)際研究中可能還存在許多問題。藥審中心2023年11月22日發(fā)布了《關(guān)于加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑溝通交流和申報(bào)的有關(guān)措施》的通告，建議申請人在基準(zhǔn)樣品研究基本完成后、制備工藝確定后/ 開展毒理研究前及申請上市許可前等研發(fā)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)與藥審中心進(jìn)行溝通交流。針對研發(fā)過程中遇到的重點(diǎn)、難點(diǎn)問題，研發(fā)者可以通過一般性技術(shù)問題咨詢、提交溝通交流會(huì)議等多種方式和渠道加強(qiáng)和藥審中心的溝通，梳理研發(fā)思路,促進(jìn)古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的上市。

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